نقطة ضعف الزهايمر: علماء يحددون بروتينًا حاسمًا يتسبب في تلف خلايا الدماغ!
تم تحديد شكل محدد من بروتين التاو كأحد الأسباب الرئيسية لمرض الزهايمر، مما يوفر هدفًا جديدًا محتملًا للعلاجات المستقبلية، وفقًا لأبحاث رائدة من جامعة كولونيا نُشرت في مجلة الزهايمر والخرف.
أظهر الفريق الدولي، باستخدام تقنيات متقدمة في الخلايا الجذعية وتحرير الجينات، أن من بين ستة أشكال مختلفة من بروتين التاو الموجودة في الدماغ البشري، يبدو أن شكلًا معينًا – يُسمى 1N4R tau – هو المسؤول بشكل أساسي عن الوساطة في التأثيرات السامة التي تؤدي إلى تلف الخلايا العصبية.
بينما تم الربط بين بروتين التاو ومرض الزهايمر لفترة طويلة، فإن هذه الأبحاث تحدد الشكل المحدد الذي قد يكون وراء الضرر الخلوي، مما يفتح آفاق جديدة لعلاجات أكثر استهدافاً.
عمل تحقيقي في خلايا الدماغ
قاد فريق البحث الدكتور هانس زيمبل من معهد الوراثة البشرية بجامعة كولونيا واستخدم تقنيات متطورة للتحقيق في كيفية تصرف أشكال مختلفة من بروتين التاو في خلايا عصبية بشرية مستمدة من خلايا جذعية.
باستخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR/Cas9، قاموا أولاً بإنشاء خلايا عصبية تفتقر تمامًا إلى بروتين التاو. أظهرت هذه “الخلايا العصبية المفقودة للتاو” اختلافات طفيفة في التطور ولكنها كانت محمية بشكل حاسم ضد التأثيرات الضارة للأوليغومرات بيتا أميلويد – الكتل البروتينية التي تُعتبر سمة مميزة لمرض الزهايمر.
“تمثل هذه الدراسة تقدمًا كبيرًا يساعدنا على فهم آليات مرض الزهايمر. من خلال تحديد 1N4R tau كبروتين رئيسي، اكتشفنا هدفاً جديداً محتملاً للعلاجات المستقبلية”، قالت الدكتورة سارة بوخولتس، المؤلفة الرئيسية للدراسة.
الدليل القاطع
عندما أعاد الباحثون إدخال أشكال مختلفة من بروتين التاو بشكل منهجي إلى خلاياهم العصبية التي تفتقر للتاو، اكتشفوا اكتشافاً مثيراً: فقط الخلايا العصبية التي تحتوي على الشكل 1N4R tau أصبحت عرضة للخلل الناتج عن بيتا أميلويد. كان للأشكال الأخرى تأثير ضئيل للغاية.
وجد الفريق أن هذا الشكل 1N4R tau كان لديه مستويات أعلى بكثير لنوع معين من الفسفرة – تعديل كيميائي يؤثر على وظيفة البروتين – عند موقع يسمى سيرين 262. يبدو أن هذه الفسفرة تمنع البروتين من الارتباط بشكل صحيح بالهياكل الخلوية المعروفة باسم الأنابيب الدقيقة (microtubules)، مما يسمح له بالتراكم في مناطق الخلية العصبية حيث لا يوجد عادةً.
أظهر الباحثون أنه عندما كان الشكل 1N4R tau موجوداً ، كانت نشاطات الخلايا العصبية أقل بعد التعرض للأوليغومرات بيتا أميلويد ، مشابه لما يحدث في مرض الزهايمر. بينما ظلت الخلايا العصبية التي تفتقر للتاو أو تحتوي على أشكال أخرى محمية نسبيّاً.
نماذج بشرية لمرض بشري
توضح هذه الأبحاث أهمية دراسة مرض الزهايمر باستخدام نماذج خلوية بشرية ، حيث تختلف توزيع ووظيفة أشكال بروتين التاو بين البشر والحيوانات المستخدمة عادةً مثل الفئران.
استفاد الباحثون من خلايا جذعية متعددة القدرات المستحثة (iPSCs) – وهي خلايا يمكن توليدها من خلايا الجلد أو الدم ثم تحويلها إلى خلايا عصبية. سمح لهم هذا النهج بالتحقيق في جوانب معينة تتعلق بمرض الزهايمر قد لا يتم التقاطه بالنماذج الحيوانية.
باستخدام تقنيات تصوير للخلايا الحية ، تمكن الفريق من مراقبة النشاط العصبي مباشرةً ورؤية كيف أثرت وجود أشكال مختلفة لبروتين التاو على استجابة الخلايا للأوليغومرات بيتا أميلويد .
هدف جديد للعلاج
Tتركز العلاجات الحالية لمرض الزهايمر على تقليل مستويات بيتا أميلويد أو استهداف جميع أشكال بروتين التاو بشكل عام. تشير هذه الأبحاث إلى أن الأساليب الأكثر انتقائية والتي تستهدف الشكل 1N4R tau تحديداً قد تكون أكثر فعالية وقد تسبب آثار جانبية أقل.
توفر معرفة الشكل 1N4R tau كوسيط رئيسي لوظائف الأعصاب هدفًا أكثر دقة لمجهودات تطوير الأدوية المستقبلية.
من المثير للاهتمام أن البحث أظهر أنه عند القضاء تمامًا على بروتين التاو أدى ذلك فقط إلى تغييرات طفيفة جدًا في تطور ووظيفة الأعصاب ، مما يشير إلى أن الأساليب المستهدفة لتقليل مستوى 1N4R tau قد تكون مقبولة جيداً.
الطريق الطويل أمامنا
على الرغممن هذاالتقدم المهم, فإن ترجمةهذه النتائجإلى علاجات سريرية ستتطلب مزيداَ كبيرََا مِنالبحوث الإضافيّة . يشيرالفريقإلىأن الدراسات الإضافيّة مطلوبة للتحققمنهذه النتائجفي نماذجمناسبة للحيوانات ولتطوير علاجات محددة يمكنأن تستهدفشكل الـ(١ن٤آ) بالتحديد .
بالنسبة للملايينمن الأشخاص حولالعالم الذين يعيشونمع مرضالزهايمر وعائلاتهم, تمثل هذالأبحاث خطوة واعدة نحو علاجات أكثر فعالية لهذه الحالة المدمرّة . ومن خلال تحديد شكل محدد للبروتيين الذي يبدو أنه يقود خلل الأعصاب, أصبح لدى العلماء الآن هدف أدق لتطوير التدخلات التي يمكنأن تبطئ أو توقف تقدم المرض .
لقد دعمتالبحوث مؤسسة إلس-كروني-فريزينيوس ومؤسسة البحث الألمانية وبرنامج كولن فورتشن ومؤسسة يورجن مانشوت مع دعم إضافي مبادرة بحث Alzheimer للنشر المفتوح.
