حدد الباحثون في جامعة ييل آلية جزيئية غير معروفة سابقًا وراء بعض أشكال اللينسيفالي – وهي اضطرابات وراثية نادرة حيث يتطور الدماغ دون طياته المميزة – واختبروا بنجاح دواء قد يمنع وحتى يعكس بعض التشوهات الدماغية في نماذج المختبر.
تقدم هذه الاكتشافات الرائدة، التي نُشرت في 1 يناير في مجلة Nature، أول بصيص أمل لعلاج هذه الحالات العصبية المدمرة، التي لا تتوفر لها حاليًا علاجات وغالبًا ما تؤدي إلى نوبات شديدة وإعاقات عقلية.
توضح الدكتورة أنجيليكي لويفي، أستاذة جراحة الأعصاب وعلم الأعصاب في كلية الطب بجامعة ييل ومؤلفة مشاركة رئيسية للدراسة: “تنتمي اللينسيفالي إلى مجموعة من الاضطرابات التي نسميها تشوهات التطور القشري، مما يعني أن التطور الطبيعي وبنية الدماغ تتعطل”. “تحدث هذه الاضطرابات بسبب تأثير طفرات نادرة على بعض الجينات المهمة جدًا لتطور الدماغ.”
رحلة استمرت 17 عامًا
تمثل الأبحاث ذروة عمل دام قرابة عقدين من الزمن من قبل برنامج ييل لعلم الوراثة العصبية، الذي قاده المؤلف الرئيسي المشارك الدكتور مراد غونل. يقول الدكتور كايا بيلغوفار، أستاذ مساعد مشارك لجراحة الأعصاب وعلم الوراثة ومؤلف مشارك رئيسي: ”لقد مرت 17 عامًا منذ انضمام أول عائلة إلى بحثنا، وهم أحد العائلات المشاركة في الدراسة”. “هذا المستوى من الالتزام الجماعي، بما في ذلك المرضى والعائلات، ملهم حقًا.”
باستخدام تقنيات مختبر متقدمة، أنشأ الفريق “أدمغة صغيرة” ثلاثية الأبعاد تُسمى الأورغانويدز من خلايا المرضى؛ مما سمح لهم بدراسة كيفية تطور أنواع مختلفة من اللينسيفالي. كشفت هذه الأورغانويدز عن اكتشاف مفاجئ: كلا نوعي اللينسيفالي الذين درسا يشتركان في مشكلة شائعة – انخفاض النشاط في مسار خلوي أساسي يُسمى mTOR.
اكتشاف غير متوقع
تشرح لويفي: “هذا مسار أساسي يحكم العديد من جوانب التمثيل الغذائي الخلوي للحفاظ على توازن الخلايا”. “ونحن نعرف العديد من الاضطرابات التي يكون فيها مسار mTOR مفرط النشاط؛ لكن هنا وجدنا أنه تحت الأداء.”
ثم اختبر الفريق دواءً يعزز نشاط مسار mTOR. ومن اللافت للنظر أنه منع بل وعكس سماكة الأنسجة الدماغية المميزة لللينسيفالي في نماذجهم المخبرية حسب توقيت بدء العلاج.
أمل لعلاجات مستقبلية
“حاليًا ، لا يوجد لدينا وسيلة لإبطاء أو عكس هذه التشوهات الهيكلية للدماغ الناتجة عن اللينسيفالي سواء أثناء الحمل أو بعده”، يقول المؤلف الرئيسي تشي زانغ الذي أجرى البحث كطالب دكتوراه وطبيب وسيتبدأ قريباً إقامته الطبية للأعصاب بمستشفى سيدارس-سيناي بلوس أنجلوس. “هذا يقيدنا بعلاج الأعراض فقط ، ولكن حتى ذلك يمكن أن يكون صعباً ، حيث قد لا تكون النوبات الناتجة عن اللينسيفالي تحت السيطرة بشكل جيد باستخدام الأدوية المضادة للاختلاج التقليدية.”
تشير الاكتشافات بأن انخفاض نشاط mTOR يلعب دورًا في أنواع متعددة من اللينسيفالي إلى إمكانية ارتباط هذا المسار عبر الطيف الكامل لهذه الاضطرابات. وهذا يثير احتمال وجود نهج علاجي واحد يمكن أن يساعد المرضى الذين لديهم أسباب وراثية مختلفة لللينسيفالي.
“إذا كان هناك مسار مشترك بين هذه الاضطرابات بغض النظر عن السبب الوراثي ، فقد يعني ذلك علاج واحد مثل منشط mTOR مثل الذي اختبرناه خلال الدراسة قد يكون مفيداً للمرضى عبر طيف اللينسفلي”، توضح زانغ.
الخطوات التالية
يعمل فريق البحث الآن على تحديد ما إذا كان مسار mTOR مرتبطًا بأنواع أخرى وراثيًا من اللينيسفلي لفهم أفضل لكيفة يؤدي نقص نشاط هذا المسار إلى الحالة.
“هذه النتائج توسع معرفتنا بهذا المسار وتبرز التوازن الدقيق الذي يجب تحقيقه لتطوير دماغ صحي”، تقول لويفي. “الآن نحن نريد فهم ما يحدث بالضبط على المستوى الجزيئي عندما يكون نشاط mTOR منخفضاً.”
Bilguvar يؤكد أهمية استكشاف التطبيقات السريرية المحتملة لمنشطات mTOR ضمن هذا الطيف من الاضطرابات حيث يبقى استفادة المرضى عبر الاكتشافات الأساسية هو الدافع المستمر لهذا البرنامج.
(نُشر البحث في مجلة Nature بتاريخ 1 يناير 2025. أجريت الدراسة بواسطة باحثين ضمن برنامج علم الوراثة العصبية بكلية الطب بجامعة ييل.)
